A neurotenzin-gátlás megakadályozza a súlygyarapodást Nature Reviews Drug Discovery
Tárgyak
Az elhízás elleni új terápiák fejlesztése, amely képes hosszú távú fogyás fenntartására mellékhatások nélkül, továbbra is globális prioritás. Most írok be Természet, Li, Evers és munkatársai szerint a bélpeptid neurotenzin (NT) gátlása megakadályozza az egerekben a magas zsírtartalmú étrend (HFD) metabolikusan káros hatásait.
Az NT egy 13 aminosavból álló peptid, amely a vékonybél enteroendokrin sejtjeiben helyezkedik el, ahol zsírbevitel útján szabadul fel a zsírsav felszívódásának megkönnyítése érdekében. A stabil NT prekurzor fragmens, a pro-NT magas szintje korábban a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek és a halál fokozott kockázatával járt, bár az NT szerepe nem ismert kórokozóként ezekben a betegségekben.
Az NT működésének további vizsgálatához Evers és munkatársai NT-hiányos (Nt -/- ) egerek 22 hétig tápláltak HFD-t. Megállapították, hogy a testtömeg és a zsírlerakódás Nt -/- egerek szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a vad típusú egereké. Ez az elhízással összefüggő inzulinrezisztencia gyengült fejlődését eredményezte Nt -/- egereknél alacsonyabb az éhomi plazma glükóz és inzulin szintje, nagyobb az inzulinérzékenység és gyorsabb a glükóz clearance. Ezenkívül a máj steatosis, a máj triglicerid (TG) és a koleszterin felhalmozódása jelentősen csökkent volt Nt -/- egereknél, és az epididymális zsírpárnáikban csökkent az adipocyták mérete és gyulladásos beszűrődése.
Ben megfigyelt jótékony metabolikus hatások Nt -/- az egerek nem a táplálkozási magatartásnak vagy az energiafelhasználásnak voltak köszönhetők, hanem a csökkent bél lipidfelszívódásnak. Fontos, hogy NT-ben hiányos egereknél nem volt jele a steatorrhoea-nak.
Hasonlóképpen, az NT aktivitás gátlása az SR48692-szel - az NT receptor NTR1 szelektív antagonistájával - csökkentette a bél zsírsav felszívódását a vad típusú egerekben az olívaolaj szondázását követően. Ezenkívül a vad típusú egerek kezelése orális SR48692-vel 13 hétig jelentősen csökkentette a testtömeg-növekedést HFD-n.
További egereken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az NT az 5'-AMP-aktivált protein-kináz (AMPK), a kulcsfontosságú üzemanyag-érzékelő enzim és az anyagcsere kritikus szabályozójának aktivitásának elnyomásával járhat. Valóban, a foszforilezett AMPK (pAMPK) szintje megnőtt a Nt -/- egerek a vad típusú egerekhez képest. Ezen túlmenően, az olívaolaj szondával kezelt vad típusú egereknél megfigyelt csökkent bél pAMPK-szintet megakadályozták SR48692 előkezeléssel.
Az egerek eredményeivel összhangban az emberi teljes hosszúságú NT cDNS expressziója Drosophila a belbél enteroendokrin sejtjei fokozták a lipid felhalmozódást és a test teljes TG szintjét. Ezek a hatások fokozódtak egy HFD-n, és a csökkent bél AMPK-aktiváció közvetítette.
Végül a pro-NT éhomi plazmakoncentrációinak elemzése 4632 középkorú ember részéről a populáció alapú Malmö diéta és rákvizsgálat kardiovaszkuláris kohortjában elhízott és inzulinrezisztens egyéneknél megemelte a pro-NT plazmakoncentrációit; és nem elhízott egyéneknél a pro-NT magas szintje az elhízás kialakulásának kockázatának megkétszereződését jelentette a későbbi életben.
Összefoglalva, ezek a megállapítások bemutatják az NT kulcsfontosságú szerepét a HFD által kiváltott elhízásban, kiemelve az NT-t mint a jövőbeli elhízás prognosztikai markereit és egy lehetséges elhízásellenes terápiás célpontot.
Hivatkozások
Li, J. és mtsai. A neurotenzin kötelező szerepe a magas zsírtartalmú étrend okozta elhízásban. Természet 533, 411–415 (2016)