A Titin és a CK2α új intracelluláris célpont az akut inzulin alkalmazáshoz kapcsolódó előnyökben
Absztrakt
Háttér
Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a magas szénhidrátfogyasztás metabolikus szindrómát (MetS) indukálhat hím patkányokban, jelentős szívműködési rendellenességekkel. Ezenkívül a tanulmányok megemlítették az inzulin alkalmazásának néhány előnyét ezeknél a szövődményeknél, de eredményeik között jelentős nézeteltérések vannak. Ezért arra törekedtünk, hogy bővítsük ismereteinket az inzulin in vitro hatásáról a bal kamrai diszfunkcióra, valamint a MetS patkányok izolált kardiomiocitáira.
Eredmények
A szervfunkció szintjén az akut inzulin alkalmazás (100 nM) fontos jótékony hatást gyakorolt a bal kamrai fejlett nyomásra MetS patkányokban. Ezenkívül a MetS patkányok frissen izolált kardiomiocitáinak inzulinnal történő kezelése jelentős megtérülést eredményezett megemelkedett nyugalmi intracelluláris Ca 2+ szintnél, valamint jelentősen megakadályozta az elhúzódó akciós potenciált a depressziós K + -csatorna áramainak megnövekedésével. Az inzulin emellett normalizálta a megnövekedett ROS és a PKCα foszforilációjának sejtszintjét, valamint a MetS kardiomiociták apoptotikus markereinek normalizálódását a foszfo-Akt inzulin által közvetített szabályozása révén. Mivel nemcsak a megemelkedett PKCα-aktivitás, hanem a foszfo-Akt csökkenése is kulcsfontosságú modulátora a titin-alapú kardiomiociták merevedésének hiperglikémiában, a kardiomiociták inzulinkezelése megakadályozta a titin aktiválódását a fenti utakon keresztül. Ezenkívül a CK2α-aktiváció és a NOS-foszforiláció megelőzhető volt inzulinkezeléssel. Mechanikusan azt tapasztaltuk, hogy az inzulinszignalizáció zavara és a megemelkedett PKCα és CK2α aktivitás, valamint a depressziós Akt foszforiláció kulcsfontosságú modulátorai a titin-alapú kardiomiocita-merevítésnek MetS patkányokban.
Következtetés
Javasoljuk, hogy a normális kinázaktivitások helyreállítása, valamint az inzulin által okozott foszfo-Akt növekedése hozzájárulhat a MetS szívműködés jelentős helyreállításához, ami ígéretes megközelítést jelez a titinnal összefüggő tényezők modulálására a 2-es típusú diabetes mellitusban társuló szívműködési zavarokban.