Az ACE2 expressziójának szisztematikus profilozása különböző élettani és kóros körülmények között
Bioinformatikai és Számítógépes Biológiai Központ, Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Orvostudományi Intézet, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína
Hozzájárulás: Adatkezelés (egyenlő), Formális elemzés (egyenlő), Vizsgálat (egyenlő), Módszertan (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Bioinformatikai és Számítási Biológiai Központ, Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Orvostudományi Intézet, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína
Hozzájárulás: Adatkezelés (egyenlő), Formális elemzés (egyenlő), Vizsgálat (egyenlő), Módszertan (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Bioinformatikai és Számítógépes Biológiai Központ, Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Orvostudományi Intézet, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína
Hozzájárulás: Adatkezelés (egyenlő), Formális elemzés (egyenlő), Vizsgálat (egyenlő), Módszertan (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Klinikai Tudományok Intézete, Zhongshan Kórház, Fudan Egyetem, Sanghaj, Kína
Hozzájárulás: Vizsgálat (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Klinikai Tudományok Intézete, Zhongshan Kórház, Fudan Egyetem, Sanghaj, Kína
Hozzájárulás: Vizsgálat (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Bioinformatikai és Számítógépes Biológiai Központ, Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Orvostudományi Intézet, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína
Levelezés
Geng Chen, Bioinformatikai és Számítási Biológiai Központ, valamint Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Biomedikai Tudományok Intézete, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína.
Hua Li, Sanghaji Kardiovaszkuláris Intézet Kardiológiai Osztálya, Sanghaj Xuhui Kerületi Központi Kórház és Zhongshan - xuhui Kórház, Zhongshan Kórház, Fudan Egyetem, Sanghaj, Kína.
Hozzájárulás: Konceptualizálás (egyenlő), Adatkezelés (egyenlő), Finanszírozás megszerzése (egyenlő), Vizsgálat (egyenlő), Projekt adminisztráció (egyenlő), Erőforrások (egyenlő), Felügyelet (egyenlő), Írás - eredeti tervezet (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Kardiológiai Osztály, Sanghaji Kardiovaszkuláris Betegségek Intézete, Sanghaj Xuhui Kerületi Központi Kórház és Zhongshan - Xuhui Kórház, Zhongshan Kórház, Fudan Egyetem, Sanghaj, Kína
Levelezés
Geng Chen, Bioinformatikai és Számítási Biológiai Központ, valamint Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Biomedikai Tudományok Intézete, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína.
Hua Li, Sanghaji Kardiovaszkuláris Intézet Kardiológiai Osztálya, Sanghaj Xuhui Kerületi Központi Kórház és Zhongshan - xuhui Kórház, Zhongshan Kórház, Fudan Egyetem, Sanghaj, Kína.
Hozzájárulás: Konceptualizálás (egyenlő), Adatkezelés (egyenlő), Finanszírozás megszerzése (egyenlő), Vizsgálat (egyenlő), Projekt adminisztráció (egyenlő), Erőforrások (egyenlő), Felügyelet (egyenlő), Írás - eredeti tervezet (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Bioinformatikai és Számítási Biológiai Központ, Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Orvostudományi Intézet, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína
Hozzájárulás: Adatkezelés (egyenlő), Formális elemzés (egyenlő), Vizsgálat (egyenlő), Módszertan (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Bioinformatikai és Számítógépes Biológiai Központ, Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Orvostudományi Intézet, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína
Hozzájárulás: Adatkezelés (egyenlő), Formális elemzés (egyenlő), Vizsgálat (egyenlő), Módszertan (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Bioinformatikai és Számítógépes Biológiai Központ, Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Orvostudományi Intézet, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína
Hozzájárulás: Adatkezelés (egyenlő), Formális elemzés (egyenlő), Vizsgálat (egyenlő), Módszertan (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Klinikai Tudományok Intézete, Zhongshan Kórház, Fudan Egyetem, Sanghaj, Kína
Hozzájárulás: Vizsgálat (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Klinikai Tudományok Intézete, Zhongshan Kórház, Fudan Egyetem, Sanghaj, Kína
Hozzájárulás: Vizsgálat (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Bioinformatikai és Számítógépes Biológiai Központ, Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Orvostudományi Intézet, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína
Levelezés
Geng Chen, Bioinformatikai és Számítási Biológiai Központ, valamint Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Biomedikai Tudományok Intézete, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína.
Hua Li, Sanghaji Kardiovaszkuláris Intézet Kardiológiai Osztálya, Sanghaj Xuhui Kerületi Központi Kórház és Zhongshan - xuhui Kórház, Zhongshan Kórház, Fudan Egyetem, Sanghaj, Kína.
Hozzájárulás: Konceptualizálás (egyenlő), Adatkezelés (egyenlő), Finanszírozás megszerzése (egyenlő), Vizsgálat (egyenlő), Projekt adminisztráció (egyenlő), Erőforrások (egyenlő), Felügyelet (egyenlő), Írás - eredeti tervezet (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Kardiológiai Osztály, Sanghaji Kardiovaszkuláris Betegségek Intézete, Sanghaj Xuhui Kerületi Központi Kórház és Zhongshan - Xuhui Kórház, Zhongshan Kórház, Fudan Egyetem, Sanghaj, Kína
Levelezés
Geng Chen, Bioinformatikai és Számítási Biológiai Központ, valamint Sanghaji Szabályozó Biológiai Laboratórium, Biomedikai Tudományok Intézete, Élettudományi Kar, Kelet-Kínai Normál Egyetem, Sanghaj, Kína.
Hua Li, Sanghaji Kardiovaszkuláris Intézet Kardiológiai Osztálya, Sanghaj Xuhui Kerületi Központi Kórház és Zhongshan - xuhui Kórház, Zhongshan Kórház, Fudan Egyetem, Sanghaj, Kína.
Hozzájárulás: Konceptualizálás (egyenlő), Adatkezelés (egyenlő), Finanszírozás megszerzése (egyenlő), Vizsgálat (egyenlő), Projekt adminisztráció (egyenlő), Erőforrások (egyenlő), Felügyelet (egyenlő), Írás - eredeti tervezet (egyenlő), Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő)
Yunjin Li, Qiyue Xu és Lu Ma egyformán járultak hozzá ehhez a munkához
Absztrakt
1. BEMUTATKOZÁS
2020. május 24-ig a súlyos akut légzési szindróma koronavírus 2 (SARS - CoV - 2) betegség (COVID - 19) kitörése> 345 000 halálesetet eredményezett világszerte> 5 400 000 fertőzött esetben. Kínában a COVID-19-ben szenvedő betegek körében egyre több retrospektív kohorszvizsgálat mutatta ki, hogy a rákos megbetegedések és a krónikus betegségek gyakori kísérő betegségeinek klinikai eredménye rosszabb (pl. Intenzív osztályra való belépés vagy halál), mint azoknak, akik nem. 1-5 Bár az immunszabályozás megszüntetése az egyik lehetséges tényező lehet, más okokat és mögöttes mechanizmust nemigen értünk. Kimutatták, hogy az ACE2 receptor sejt expressziója jelezheti a SARS - CoV - 2 fertőzés kockázati fokát, 6, 7, így az ACE2 expresszió boncolása különféle fiziológiai és kóros körülmények között döntő fontosságú a speciális ellátásra fogékony populáció azonosításában, és megfelelő gyógyszerek kifejlesztése és a SARS - CoV - 2 fertőzés kezelése. Az ACE2 expressziós profilja a SARS - CoV - 2 fertőzött betegek, például rákos megbetegedések és krónikus betegségek gyakori társbetegségében azonban még mindig nem ismert.
Itt szisztematikusan elemeztük az ACE2 expresszióját, különféle szervek/szövetek és ráktípusok, valamint a szív, a máj, a cukorbetegség, a tüdőgyulladás és a magas vérnyomás gyakori krónikus betegségei, több mint 28 000 mintát tartalmazó nagyszabású multiomikai adatok felhasználásával. . Vizsgálták az ACE2 expresszió variációjának alapjául szolgáló mechanizmusokat is különböző körülmények között. Ezenkívül megvizsgáltuk a nem és az élet kapcsolatát az ACE2 expresszióval a különféle szövetekben és rákos megbetegedésekben.
2 ANYAG ÉS MÓDSZER
2.1 Adatgyűjtés és rendelkezésre állás
Letöltöttük a The Cancer Genome Atlas (TCGA) 8 gén expressziójának és DNS metilációjának (Methylation 450k) pánrákos adatait az UCSC Xena-ból. A különböző emberi szövetek génexpressziós mátrixait és a hozzájuk kapcsolódó mintainformációkat a genotípus - szöveti expresszió (GTEx) segítségével nyertük. 9 A kötegelt hatás eltávolította és normalizálta a TCGA és a GTEx adatsorait egy korábbi tanulmányból is. 10 A különböző krónikus betegségek génexpressziós adatait a Gene Expression Omnibus (GEO) -tól kaptuk. 11 Szívbetegséggel kapcsolatos adatkészletek: GSE26887, GSE29819 és GSE59867, cukorbetegséggel kapcsolatos adatkészletek: GSE23343, GSE25724 és GSE77962. Krónikus májbetegséggel kapcsolatos adatkészletek: GSE6764, GSE14323 és GSE89632. Tüdőgyulladással kapcsolatos adatkészletek: GSE10667, GSE42830 és GSE110147. A magas vérnyomáshoz kapcsolódó adatkészletek: GSE53408 és GSE113439.
2.2 Statisztikai elemzés
Az ACE2 két összehasonlító csoport expressziós különbségének teszteléséhez Student-et alkalmaztunk t teszt és meghatározza
2.3 A génszabályozó hálózat kiépítése
A GTEx és az egyes TCGA rákok különböző szöveteinek génszabályozó hálózatára következtettünk a SCENIC pipeline segítségével (1.1.0.1 verzió). Először a TF-ekkel együtt expresszált génkészleteket azonosítottuk a GENIE3 alkalmazásával. 13 Ezután az RcisTarget (1.2.1-es verzió) alkalmazásával meghatároztuk a TF-ek feltételezett közvetlen kötő célkitűzéseit. 12 Végül a szabályozó hálózatokat azonosítottuk a SCENIC csővezetékkel, és a 10-nél kevesebb célgénnel rendelkező regulonokat eltávolítottuk a downstream elemzésből.
3 EREDMÉNYEK
3.1 Az ACE2 expresszió bizonyos szövetek neméhez és életkorához kapcsolódik
Először az ACE2 expressziót profiloztuk 30 szerv/szövet expressziós adatainak felhasználásával, amelyek> 17 300 mintát tartalmaztak a GTEx 9-ből, és megállapítottuk, hogy az ACE2 magasan expresszálódott számos szövetben, beleértve a herét, a vékonybelet, a vese, a pajzsmirigy, a szív, a zsírszövetet és az emlőt (1A. Ábra), ami arra utal, hogy ezek a szövetek érzékenyek lehetnek a SARS - CoV - 2 fertőzésre, amit a legújabb klinikai eredmények is alátámasztanak. 2., 14. Érdekes módon a nemek között jelentős ACE2 expressziós különbségeket figyeltek meg a zsírszövetben, a szívben, az emlőben és a nyelőcsőben (1B. Ábra),
3.2 Az ACE2 expressziója fel van szabályozva egy sor rákban
Tovább kutattuk az ACE2-t 33 ráktípus multiomikai adatainak felhasználásával, több mint 10 500 mintával a TCGA-tól. Figyelemre méltó módon az ACE2 szignifikánsan emelkedett - szabályozva volt a nyaki laphámsejtes karcinómában és az endocervicalis adenokarcinómában, a vastagbél adenokarcinómában, a vese vese papilláris sejtes karcinómájában, az oesophagealis carcinomában, a tüdő adenocarcinomában és a méh corpus endometrium carcinomában a kontrollokhoz képest (1E ábra), 1-5. Ezenfelül az ACE2 szignifikáns expressziós különbségeket mutatott a nemek között húgyhólyag urothelialis carcinomában, fej- és nyaki laphámsejtes karcinómában és vese vese tiszta sejtes karcinómában (1F. Ábra).,
3.3 Gyakori krónikus betegségben szenvedő betegeknél a szabályozott ACE2 expresszió jelenik meg
Mivel a bizonyos gyakori krónikus betegségekben szenvedő SARS - CoV - 2 fertőzött betegeknél is viszonylag magas a rossz klinikai eredmények kockázata, 2-5 tovább tanulmányoztuk az alapul szolgáló mechanizmust az ACE2 expresszió profilálásával a közös krónikus betegségek expressziós adataival az angiokardiopátia, típus 2 cukorbetegség (T2D), máj, magas vérnyomás és tüdőgyulladás, amelyet a GEO kapott. 11 Meglepő módon a szív- és érrendszeri megbetegedésekben szenvedő egyének három független adatkészlet segítségével magasabb ACE2 expressziót tudtak kifejezni, mint a szívbetegségben nem szenvedők (nem hibás szívek) (2A. Ábra).,
4. MEGBESZÉLÉS
Összefoglalva elmondhatjuk, hogy eredményeink egy olyan új, fontos mechanizmust tárhatnak fel, amely szerint bizonyos rákos megbetegedésekben és krónikus betegségekben szenvedő betegek magasabb ACE2 expressziót fejezhetnek ki a betegség nélküli egyénekhez képest, ami magasabb fogékonyságot eredményezhet a SARS - CoV - 2 fertőzés több szervi károsodására. Úgy gondoljuk, hogy ez a tanulmány nagyban megkönnyíti a közös komorbiditású SARS-CoV-2 fertőzött betegek sérülési kockázatának és klinikai eredményeinek jobb megértését és értelmezését. Eredményeink nagyon praktikusak lehetnek a hatékony populációvédelem és a tudományos klinikai kezelés szempontjából.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Ezt a munkát a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány támogatta (31771460, 91629103, 81870182).
ÉRDEKLŐDÉSEK
A szerzők megerősítik, hogy nincsenek összeférhetetlenségek.
A SZERZŐ HOZZÁJÁRULÁSA
Yunjin Li: Adatkezelés (egyenlő); Formális elemzés (egyenlő); Vizsgálat (egyenlő); Módszertan (egyenlő); Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő). Qiyue Xu: Adatkezelés (egyenlő); Formális elemzés (egyenlő); Vizsgálat (egyenlő); Módszertan (egyenlő); Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő). Lu Ma: Adatkezelés (egyenlő); Formális elemzés (egyenlő); Vizsgálat (egyenlő); Módszertan (egyenlő); Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő). Duojiao Wu: Vizsgálat (egyenlő); Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő). Jie Gao: Vizsgálat (egyenlő); Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő). Geng Chen: Konceptualizálás (egyenlő); Adatkezelés (egyenlő); Finanszírozás megszerzése (egyenlő); Vizsgálat (egyenlő); Projekt adminisztráció (egyenlő); Források (egyenlő); Felügyelet (egyenlő); Írás - eredeti vázlat (egyenlő); Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő). Hua Li: Konceptualizálás (egyenlő); Adatkezelés (egyenlő); Finanszírozás megszerzése (egyenlő); Vizsgálat (egyenlő); Projekt adminisztráció (egyenlő); Források (egyenlő); Felügyelet (egyenlő); Írás - eredeti vázlat (egyenlő); Írás - áttekintés és szerkesztés (egyenlő).
Nyílt kutatás
A tanulmányban felhasznált összes adatot nyilvános adatbázisokból töltötték le, a kéziratban leírtak szerint.