Az étrend-kiegészítők és az ok-specifikus halál, a szív- és érrendszeri betegségek és a rák kockázata protokoll

Absztrakt

Háttér

A nyugati világban az étrend-kiegészítőket általában a krónikus betegségek, elsősorban a szív- és érrendszeri betegségek és a rák megelőzésére használják. Vannak azonban következetlen bizonyítékok arról, hogy az étrend-kiegészítők valóban csökkentik-e a krónikus betegségek kockázatát, és egyesek még növelhetik is a kockázatot. Célunk az étrend-kiegészítők összehasonlító biztonságosságának és/vagy hatékonyságának értékelése a halálozás (minden ok, kardiovaszkuláris és rákos megbetegedések), valamint a kardiovaszkuláris és rákos megbetegedések megelőzésében az elsődleges prevenciós vizsgálatokban.

Módszerek/Tervezés

Megkeressük a PubMed, az EMBASE, a Cochrane szisztematikus felülvizsgálatok adatbázisát, a hatások áttekintésének absztrakcióit tartalmazó adatbázist, az ellenőrzött vizsgálatok Cochrane központi nyilvántartását, a klinikai próbákat.gov és az Egészségügyi Világszervezet Nemzetközi Trial Registry Platformját. Véletlenszerű, kontrollos vizsgálatok kerülnek be, ha azok megfelelnek a következő kritériumoknak: (1) minimális 12 hónapos intervenciós időszak; (2) a krónikus betegségek elsődleges megelőzése (a betegségek és állapotok kialakulásának megelőzésével foglalkozik); (3) minimális átlagéletkor ≥18 év (maximális átlagéletkor 70 év); (4) a beavatkozás (ok) közé tartoznak a vitaminok (béta-karotin, A-vitamin, B-vitaminok, C-vitamin, D-vitamin, E-vitamin és multivitamin-kiegészítők); zsírsavak (omega-3 zsírsavak, omega-6 zsírsavak, egyszeresen telítetlen zsírok); ásványi anyagok (magnézium, kalcium, szelén, kálium, vas, cink, réz, jód; multiminerek); vitaminok és ásványi anyagok kombinációit tartalmazó kiegészítők; fehérje (aminosavak); rost; prebiotikumok; probiotikumok; szinbiotikumok; (5) a kiegészítőket orálisan folyadékként, pirulaként, kapszulaként, tablettákként, cseppekként, ampullákként vagy por formájában adják be; (6) az összes okból eredő halálozás (elsődleges eredmény) és/vagy a szív- és érrendszeri megbetegedések vagy a rák, a szív- és érrendszeri és/vagy a rákos megbetegedések (másodlagos eredmények) eredményeinek jelentése.

A vizsgálatok összesített hatásait a Bayes-i véletlenszerű hatások hálózati metaanalízisének felhasználásával kell kiszámítani. Szenzitivitás-elemzést végeznek ≥5 évig tartó kísérletek, alacsony elfogultsági kockázatú kísérletek, idős emberek (≥65 év), etnikai hovatartozás, földrajzi régió, valamint férfiak és nők esetében végzett vizsgálatok. A megfelelő fix effektus modellek eredményeit az érzékenységi elemzések során is összehasonlítják.

Vita

Ez csak a vizsgálati protokoll bemutatása. Az eredmények és a következtetések a tanulmány befejezéséig várnak. Szisztematikus áttekintésünk nagy értéket képvisel az étrend-kiegészítők fogyasztói, az egészségügyi szolgáltatók és a politikai döntéshozók számára.

Szisztematikus felülvizsgálat regisztráció

Háttér

Az étrend-kiegészítők használata az idő múlásával nőtt az Egyesült Államokban. Az Országos Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat I. felmérésében az étrend-kiegészítők használatának elterjedtsége a férfiaknál 28%, a nőknél pedig 38% volt. A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy az Egyesült Államok körülbelül fele populáció és a ≥71 éves felnőttek 70% -a étrend-kiegészítőket használ. A legelterjedtebb kiegészítők a multivitamin-több ásványi anyagot tartalmazó kiegészítők, amelyek körülbelül egyharmadát teszik ki [1]. A magnézium volt a leggyakrabban használt ásványi étrend-kiegészítő [1]. Az európai országok közötti összehasonlításhoz jó minőségű adatok ritkák [2]. Az eddigi legnagyobb európai kohorszvizsgálat, a rák és táplálkozás európai prospektív vizsgálata azt jelzi, hogy Európában jelentős különbségek vannak az étrend-kiegészítők bevitelében, a görög férfiaknál 2% és a dán nőknél 66% között mozognak [3]. Az étrend-kiegészítők általánosabb elterjedtsége észak-európai országokban elterjedtebb volt a déli országokkal összehasonlítva, különösen a tőkehalmájolaj nagyobb mértékű bevitele volt megfigyelhető [3].

Bizonyíték van arra, hogy bizonyos populációkban, például a rákos túlélőkben nagyobb az étrend-kiegészítők fogyasztása, mint az általános egészséges populációban [4,5].

A randomizált, kontrollált vizsgálatok korábbi páros meta-elemzései az étrend-kiegészítők következetlen hatásait mutatták ki [6,7]. Az egyik legnagyobb metaanalízis azt mutatta, hogy a béta-karotinnal, A-vitaminnal és E-vitaminnal történő kezelés növelheti a halálozást [8], míg a D-vitamin-kiegészítés a jelek szerint a csökkent mortalitással jár együtt [9,10]. A B-vitamin-kiegészítésnek jelentős védő hatása van a stroke-ra, de nincs hatása a CVD-halálozásra vagy a rákra [11,12], míg a kalcium-kiegészítésnek nincs jelentős hatása a rák kockázatára [13]. Az omega-3 zsírsavak valószínűleg a legtöbbet tanulmányozott étrend-kiegészítők, és a legújabb metaanalízisek nem mutattak védőhatást a szív- és érrendszeri betegségekre [14,15]. Úgy tűnik azonban, hogy van néhány különbség az elsődleges és a másodlagos prevenciós vizsgálatok között, az alacsonyabbak között vs. nagyobb adag omega-3 zsírsav, és a különböző klinikai végpontok között [16,17].

A mai napig egyetlen szisztematikus áttekintés és metaanalízis sem szintetizálta közösen az összes étrend-kiegészítõ hatását az összes okból eredõ halálozásra, a kardiovaszkuláris mortalitásra, a rákos halálozásra, a CVD előfordulására és a rákra. Ezért célunk összefoglalni az étrend-kiegészítők és a mortalitás (minden ok, szív- és érrendszeri, rákos megbetegedések) és előfordulási gyakoriságát (szív- és érrendszeri betegségek, rák) összes rendelkezésre álló bizonyítékát, valamint felmérni a különböző étrend-kiegészítők hatékonyságát és biztonságosságát az elsődleges prevenciós vizsgálatokban.

Módszerek/Tervezés

Az áttekintést a PROSPERO International Prospective Register of Systematic Reviews nyilvántartásba vették (www.crd.york.ac.uk/prospero/index.asp, azonosító CRD42014014801). A jelenlegi szisztematikus felülvizsgálati protokollt a szisztematikus felülvizsgálat és a meta-analízis protokollok (PRISMA-P) jelentésére vonatkozó minőségi előírások betartásával tervezték, hajtották végre és jelentették be [18,19].

Jogosultsági kritériumok

A tanulmányokat a meta-elemzésbe be kell vonni, ha megfelelnek az alábbi kritériumok mindegyikének:

Véletlenszerű, kontrollált tervezés (azonos placebo vagy beavatkozás nélkül) vagy egy kiegészítés vizsgálata vs.. egy másik;

Minimális 12 hónapos intervenciós időszak;

Elsődleges (krónikus betegségek) prevenciós kísérletek (betegségek és állapotok kialakulásának megakadályozásával foglalkozó kísérletek);

Minimális átlagéletkor ≥18 év;

Szájon át történő bevitel: a kiegészítő bevitel módjai: folyadék, tabletta, kapszula, tabletta, cseppek, ampulla, porított;

Az „elsődleges” eredmények értékelése: minden okból eredő halálozás, „másodlagos” eredmények: kardiovaszkuláris halálozás, rákos halálozás; kardiovaszkuláris incidencia és rákos megbetegedések (a vizsgálatoknak ezeknek az eredményeknek legalább egyikét be kell jelenteniük).

Jelentse az események számát, a minta nagyságát és a nyomon követési időt az egyes csoportoknál, vagy jelentse a veszélyességi arányt bizonytalanság mértékével, vagy ha elegendő adat áll rendelkezésre ennek kiszámításához (például konfidenciaintervallumból vagy érték).

Kizárási kritériumok

Diétás együttes beavatkozással végzett vizsgálatok kizárása, amelyet nem alkalmaztak az összes intervenciós vagy placebo/kontroll csoportban;

Olyan gyógyszeres beavatkozással végzett vizsgálatok kizárása, amelyet nem alkalmaztak az összes intervenciós vagy placebo/kontroll csoportban (vagyis az egyidejű gyógyszereket lehetővé tevő vizsgálatokat bele kell foglalni, ha az összes csoportban alkalmazzák őket hasonló kezelési rend szerint);

A vitaminok vagy ásványi anyagok intravénás vagy parenterális beadásával végzett vizsgálatok kizárásra kerülnek;

A terhes vagy szoptató nőket kizárják.

Átlagos életkor ≥70 év;

A nem elsődleges prevenciós vizsgálatokat (a mintanagyság 75% -át meghaladó) kizárják (a már diagnosztizált betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának megelőzésére irányuló vizsgálatok: rák túlélők, szívizominfarktus túlélői, stabil/instabil angina pectoris, akut koszorúér-elégtelenség, koszorúér-betegség (koszorúér-angiográfiával igazolva), stroke, hemodialízis, krónikus vesebetegség és a következő betegségekkel küzdő betegek: gyomor-bélrendszeri, neurológiai, szemészeti, dermatológiai, reumatoid, endokrinológiai).

A nyomon követési időt nem jelentik.

Tanulmány típusa

Csak a szakértők által áttekintett és teljes szövegben elérhető RCT-k jogosultak a jelenlegi hálózati metaanalízisre. A következő típusú tanulmányok kizárásra kerülnek: megfigyelési tanulmányok, esetsorok és esettanulmányok.

Keresési stratégia

Kereséseket fogunk végezni a Cochrane kontrollált vizsgálatok központi nyilvántartásában (CENTRAL) a Cochrane Library, PubMed (1966-tól), EMBASE (1980-tól) könyvtárában. Nagyon érzékeny RCT szűrőt használnak a PubMed kereséssel, a Cochrane Handbook ajánlása szerint („randomizált kontrollált vizsgálat” VAGY „randomizált” VAGY „klinikai vizsgálatok témaként„ VAGY „placebo” VAGY „véletlenszerűen” VAGY „vizsgálat”) NEM („állatok”) [22]. Ezenkívül kereséseket fogunk végezni a Clinicaltrials.gov (http://clinicaltrials.gov/) és az Egészségügyi Világszervezet Nemzetközi Klinikai Trials Registry Platformján a folyamatban lévő kísérletek megkeresése érdekében. A kiadatlan adatokra átfogó keresési stratégiát fognak végrehajtani (kapcsolat a gyártókkal, az FDA webhelye és a tanulmányi jelentések kérése).

Eredeti kutatási cikkeket keresünk a következő keresési kifejezések használatával (1. kiegészítő fájl). Ezenkívül a visszakeresett cikkek hivatkozási listái; szisztematikus áttekintéseket és metaanalíziseket ellenőriznek, hogy további releváns tanulmányokat keressenek. A nyelvet vagy a megjelenési évet nem korlátozzák.

A tanulmány kiválasztásának folyamata

Két ellenőr önállóan fogja átvilágítani az összes beolvasott bibliográfiai rekord címét és kivonatát. Az összes potenciálisan alkalmas irat teljes szövegét, amely átadja a címet és az absztrakt szűrési szintet, két ellenőr (mindegyik adatbázis esetében) függetlenül megkapja és megvizsgálja a fent említett alkalmassági/kizárási kritériumokkal [23,24]. A nézeteltéréseket konszenzussal vagy egy másik bíráló döntésével oldják meg. A folyamatábra felvázolja a tanulmány kiválasztásának folyamatát és a kizárások okait (teljes szöveg).

Adatok kinyerése

A tanulmány kiválasztásának meghatározása után a következő alkalmassági kritériumokat vonják ki: az első szerző vezetékneve, megjelenési éve, származási ország, tanulmány megtervezése, tanulmány időtartama, utánkövetés, vizsgálati populáció, karok száma, a résztvevők neme és kora, mintaméret, étrend-kiegészítő, dózis (g/nap), az alkalmazás módja, a kiindulási kockázatok (dohányzás, BMI, hiperkoleszterinémia, glikémia, vérnyomás, együttes gyógyszerek), indikáció, a kontrollcsoport meghatározása, események száma (összes okozhat mortalitást, kardiovaszkuláris mortalitást, rákos halálozást, kardiovaszkuláris incidenciát, rákos megbetegedéseket) és veszélyességi arányokat, ahol jelentették, kivonások és lemorzsolódások, nemkívánatos események és finanszírozási forrás. Ezeket a változókat minden tanulmányhoz ki fogjuk vonni, amely után a kinyert adatokat egy második ellenőr ellenőrzi, hogy csökkentse a felülvizsgálati hibákat és az elfogultságot.

Az elfogultság értékelésének kockázata

A tanulmányok teljes példányait két szerző függetlenül értékeli a módszertani minőség érdekében, a Cochrane Collaboration részéről az elfogultságértékelő eszköz használatával [22,25]. A torzítás következő forrásait fogják észlelni: szelekciós torzítás (véletlenszerű szekvencia generálás és allokáció elrejtése), észlelési torzítás (az eredményértékelés vakítása), a résztvevők és a személyzet elvakítása (teljesítmény torzítás), lemorzsolódási torzítás (hiányos kimeneti adatok), szelektív jelentési torzítás jelentéstétel) és az ipar elfogultsága.

A bizonyítékok minősége

A bizonyítékok minőségét a GRADE irányelvek szerint értékeljük [26,27].

Hiányzó adatok kezelése

Megpróbáljuk megszerezni a hiányzó adatokat a mellékelt kísérletek szerzőitől (postai úton).

Statisztikai analízis

A placebót és a kezelést nem tekintjük külön beavatkozásnak. A kiegészítők esetében külön figyelembe kell venni a bevitel különböző módjait (folyadék, tabletta és így tovább). Ha azonban a különböző beviteli módokat összehasonlító kísérletek száma csekély, olyan modelleket fogunk felfedezni, amelyek egyetlen kiegészítő kezelés kombinálják a kiegészítés különböző módjait, és egyenértékűnek tekintik a placebót és a semmilyen kezelést. Az ilyen modellek elfogadhatók, ha jól illeszkednek az adatokhoz, és kicsi a tanulmányok közötti heterogenitás. Arra nem számítunk, hogy az inaktív beavatkozások (placebók) között különbségek lennének a bevitelük módja szerint. Ezt azonban feltárják az NMA-ban, ha elegendő adat áll rendelkezésre, és jelentős heterogenitást vagy következetlenséget találunk.

Mivel a próbakövetési idők várhatóan eltérőek lesznek, és hosszabb események esetén több esemény várható, az összes metaanalízist (páronként és hálózatban) a log-veszély arány skálán végzik. A veszélyességi arányokat az eseményadatok kipróbálásának figyelembevételével és a veszélyességi arány adatainak beépítésével becsüljük meg, ha ezekről beszámolunk, megosztott paraméter-modell felhasználásával [31,33]. Az események számát egy adott követési időpontban jelentő tanulmányok adatait kiegészítő log-log regresszió alkalmazásával modellezik, és a veszélyességi arányokat a bizonytalanságukkal ugyanazon NMA-ban kombinálják egy „megosztott paraméter-modell” segítségével [31,33]. . Ahol a vizsgálatok mind az események számát, mind a nyomon követési időt, mind a veszélyességi arányokat (bizonytalanság mértékével) jelentik, az utóbbiakat fogják előnyben részesíteni, mivel ez számol a cenzúrázással.

A páronkénti metaanalízishez az adatokat a Review Manager 5.1 szoftver segítségével elemzik, amelyet a Cochrane Collaboration (http://ims.Cochrane.org/revman) szolgáltat általános inverz variancia módszerrel. A hálózati metaanalíziseket Markov lánc Monte Carlo szimulációval hajtjuk végre, amelyet a nyílt forráskódú WinBUGS szoftver 1.4.3 verziójával hajtunk végre [34]. A használt WinBUGS-kód szabadon elérhető online [31,33].

Minimálisan informatív normál elõfizetõket használunk minden kezelési hatás változóhoz. A vizsgálat közötti standard deviációt (heterogenitás) egyenletes.

Három Markov-lánc Monte Carlo-láncot fognak használni a konvergencia felmérésére Brooks-Gelman-Rubin ábrák felhasználásával és a nyomjelek ellenőrzésével [35]. Ezután a posztior összefoglalókat a további három ismétlésből kapjuk, mindhárom láncban, elegendő számú iterációval, hogy az eredő Monte Carlo hiba kicsi legyen.

A következetlenség lehetőségét a rendelkezésre álló bizonyítékok vizsgálatával értékelik. Lehetséges következetlenség esetén Bayesian A közvetlen és a közvetett bizonyítékok közötti különbség értékeit a csomópont-felosztás módszerével számoljuk ki, és összehasonlítjuk a közvetlen és a közvetett becsléseket [36,37].

Szenzitivitás-elemzéseket tervezünk hosszú távú beavatkozási vizsgálatokra (≥5 év), az elfogultsági vizsgálatok és az idős emberek (≥65 év) alacsony kockázatára, valamint férfiak és nők kísérleteire. Továbbá a tervek szerint (ha a vizsgálatok száma elég magas) érzékenységi elemzést végeznek az etnikum és a földrajzi régió tekintetében. A megfelelő fix effektus modellek eredményeit az érzékenységi elemzések során is összehasonlítják.

Vita

Ez a szisztematikus áttekintés és hálózati metaanalízis lesz az első, amely közvetlen és közvetett bizonyítékok felhasználásával egyesíti és összehasonlítja a különféle étrend-kiegészítők minden okú halálozásra, kardiovaszkuláris és rákos halálozásra és incidenciára gyakorolt hatását. Mivel az étrend-kiegészítőket gyakran használják a nyugati világ populációi, fontos felderíteni a potenciális előnyöket és/vagy ártalmakat a nehéz klinikai eredmények paramétereire. Továbbá ez az elemzés megmutatja, hogy melyek az étrend-kiegészítők, ha vannak ilyenek, a leghatékonyabbak a kemény klinikai kimenetel paramétereinek megelőzésében, vagy okoznak a legnagyobb kárt. Az eredmények és a következtetések a vizsgálat befejezéséig várnak. Hálózati metaanalízisünk hasznos lesz az étrend-kiegészítők fogyasztói, az egészségügyi szolgáltatók és a döntéshozók számára az étrend-kiegészítők használatával kapcsolatban.