HR-pozitív emlőrák A koplalást utánzó étrend és az ET potenciálisan előnyös anyagcserét okoz
Az aszciminib, az első osztályú, kifejezetten az ABL mirisztoyl zsebet (STAMP) célzó vizsgálati módszer, kiemelkedően hatékony és kedvező biztonsági profilt mutatott a BCR-ABL tirozin kináz inhibitor (TKI) bosutinibhez képest erősen előkezelt krónikus myeloid leukémiában ( CML) a nyílt, III. Fázisú ASCEMBL vizsgálatban.
A koplalást utánzó étrend (FMD) ciklusai endokrin terápiával (ET) kombinálva metabolikus változásokat okoznak a hormonreceptor (HR) -pozitív emlőrákos betegeknél, hasonlóan az állatmodellekben megfigyeltekhez, ahol rákellenes aktivitással társulnak.
„Az életmód és a táplálkozás ma már jól ismert kockázati tényező számos krónikus betegség, köztük a rák kialakulásában. Becslések szerint önmagában az elhízás az összes rákos megbetegedések 14-20% -át teszi ki az Egyesült Államokban, ami a táplálkozással és a fizikai aktivitással kapcsolatos irányelveket eredményez a rák kialakulásának kockázatának csökkentésére. "- mondta Dr. Irene Caffa, a Belgyógyászati Minisztérium munkatársa. Orvosi specialitások, Genovai Egyetem, Genova, Olaszország, miközben az AACR 2020 virtuális éves találkozóján mutatta be kutatásait I. [N Engl J Med 2003; 348: 1625-1638; CA Cancer J Clin 2012; 62: 30-67]
Az ET általában hatékony ösztrogén- vagy progeszteronreceptort expresszáló emlőrákos daganatokban, de az elsődleges és a megszerzett rezisztencia korlátozza hosszú távú előnyeit. A PI3K/AKT/mTOR útvonalon keresztüli növekedési faktor szignalizáció fokozza az ösztrogén receptor aktivitását, és kulcsfontosságú mechanizmus az endokrin rezisztencia mögött. [Breast Cancer Res Treat 2013; 137: 397-406]
Az éhezés arra kényszeríti az egészséges sejteket, hogy lassan osztódjanak és fokozottan védett módba lépjenek, ami megvédi őket a rákellenes gyógyszerek toxicitásától, miközben a rákos sejtek különböző típusait érzékenyíti ezekre a terápiákra. [Sci Transl Med 2012; 4: 124ra27; Proc Natl Acad Sci, USA, 105: 8215-8220; Oncotarget 2015; 6: 11820-11832] Ezenkívül az éhgyomri vagy növényi alapú, alacsony kalóriatartalmú, szénhidrát- és fehérje-korlátozott FMD csökkenti a keringő növekedési faktorokat, például az inzulint és az IGF1-et. [Aging Res Rev 2019; 53: 100910]
"Feltételeztük, hogy ezeket az étrendi beavatkozásokat fel lehet használni az ET aktivitásának fokozására és az ellenállás kialakulásának késleltetésére" - mondta Caffa. „In vivo kísérleteinket emberi emlőrákos sejtvonalak egér xenograftjaival egereken végeztük ET-vel 48–72 órás FMD-vel vagy anélkül. Megállapítottuk, hogy a periodikus éhgyomri vagy FMD fokozta a tamoxifen és a fulvestráns aktivitást azáltal, hogy csökkentette a keringő IGF1, inzulin és leptin szintet, és blokkolta az AKT-mTOR szignalizációt az EGR1 és PTEN uregeguláción keresztül. " [Caffa I és mtsai, AACR 2020 Virtual Meeting I, CT075 absztrakt]
„A daganat növekedésének és az egér túlélésének figyelemmel kísérésével és a daganattömegek összegyűjtésével azt tapasztaltuk, hogy a fulvestranthoz adott periodikus FMD-ciklusok a CDK4/6 inhibitor palbociclib-el kombinálva elősegítették a tartós tumor regressziókat és visszaállították a megszerzett rezisztenciát. Sőt, mind az éhezés, mind az FMD megakadályozta a tamoxifen által kiváltott endometrium hiperpláziát ”- jegyezte meg Caffa.
Keringő növekedési faktorokat és adipo-citokineket detektáltak 36 HR-pozitív emlőrákban szenvedő beteg vérmintájában, akiket két klinikai vizsgálatba vontak be, amelyben értékelték a periodikus FMD biztonságosságát és megvalósíthatóságát rákos betegeknél (NCT03595540 és NCT03340935). Az ET-ben részesülő HR-pozitív emlőrákos betegeknél az FMD-ciklusok hasonló metabolikus változásokat okoztak, mint az egereknél megfigyeltek, beleértve a csökkent leptin- és IGF1-szinteket, amelyekről kiderült, hogy hosszabb ideig alacsonyak maradtak. "Egerekben ezek a tartós hatások a rákellenes antitest aktivitással társultak" - emelte ki Caffa.
„Az előzetes klinikai adatok azt mutatják, hogy az FMD jó tolerálhatóságot mutat rákkezelés alatt álló betegeknél. Eredményeink összességében megalapozzák az éhomi étrend-stratégiák további klinikai tanulmányainak elvégzését, mint az ET adjuvánsa CDK4/6 inhibitorokkal vagy anélkül HR-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél "- összegezte Caffa. [J Exp Clin Cancer Res 2019; 38: 209; BMC Cancer 2018; 18: 476; BMC Cancer 2015; 15: 652]