PLOS ONE A ketogén étrend és a hiperbarikus oxigénterápia meghosszabbítja a túlélést a szisztémás egerekben

Molekuláris Farmakológiai és Élettani Tanszék, University of South Florida, Tampa, Florida, Amerikai Egyesült Államok

A Boston College Biológiai Tanszéke, Chestnut Hill, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok

Molekuláris Farmakológiai és Élettani Tanszék, University of South Florida, Tampa, Florida, Amerikai Egyesült Államok

Angela M. Poff,
Ari Csilla,
Thomas N. Seyfried,
Dominic P. D’Agostino

Olvasói megjegyzések

Tegye meg a vita megjegyzését

Kérjük, kövesse az irányelveinket a megjegyzésekhez, és tekintse át versengő érdekekkel kapcsolatos irányelveinket. Az irányelveinknek nem megfelelő megjegyzéseket azonnal eltávolítjuk, és a felhasználói fiókot letiltjuk. A következőket kerülni kell:

Megjegyzések, amelyeket hivatali kötelességszegésként lehetne értelmezni
Nem támogatott állítások vagy állítások
Gyulladásos vagy sértő nyelvezet

Miért kellene felülvizsgálni ezt a kiküldést?

Köszönöm!

Köszönjük, hogy időt szánt a bejegyzés megjelölésére; rendszeresen felülvizsgáljuk a megjelölt bejegyzéseket.

A tumor metabolizmusa, a ketogén étrend és a hiperbarikus oxigénterápia szisztémás áttétes rákban: hiányoznak a bizonyítékok?

Feladta CMacias 2017. március 20., 03:16 GMT

Poff és munkatársai azt írják, hogy „a ketogén étrend (KD) és a hiperbarikus oxigénterápia (HBO2T) jelentős rákellenes hatásokat produkál, ha a szisztémás metasztatikus rák természetes modelljében kombinálják őket” [1]. A szerzők szerint ezek a terápiák potenciális nem toxikus kezelések vagy adjuváns terápiák lehetnek a szisztémás áttétes betegségben szenvedő betegek szokásos ellátásában. Azonban a metasztázis VM-M3 modellje, valamint a szerzők magyarázata az emberi Glioblastoma Multiformról (GBM) ellentmond az onkológiai szakirodalom széles körének.

A tanulmány arról számol be, hogy „az áttétes rák VM-M3 modellje egy új egérmodell, amely szorosan utánozza az invázió és az áttétek természetes előrehaladását”. Ahhoz azonban, hogy a modell érvényességet élvezhessen, először külsőleg kell érvényesíteni. Számos bevett módszer létezik az in vivo hatékonysági vizsgálatok külső érvényességének bizonyítására. Szükség van mind egy független kutatócsoport általi replikációra, mind pedig a hatás egy vagy több további modellben történő megállapítására [2]. Ezekre egyikre sem hivatkozunk a jelenlegi cikkben, és a meglévő irodalomban sem találunk bizonyítékokat a külső validációról.

Továbbá azt írják, hogy a szisztémás áttéteket többször dokumentálták az emberi GBM-ben. Ezek az állítások eltúlzottak és félrevezetőek, mivel jól megalapozott, hogy a humán Glioblastoma Multiform ritkán áttétes. Becslések szerint 20 000 új emberi GBM-es eset van az Egyesült Államokban. minden évben, és csak erről számoltak be

Az összes eset 0,44% -a áttétet ad [3, 4].

A módszertan szempontjából problémás a szingenikus méhen kívüli transzplantáció alkalmazásának megválasztása. Az oltott rákos sejtek méhen kívüli átültetéséből hiányzik az elsődleges daganat megfelelő mikrokörnyezete és a megfelelő metasztatikus disszemináció az érintett szervekhez [5]. Ezen ektopikusan átültetett sejtvonalak beoltása folyamatos passzálást igényel a sejttenyészetben, ami jól dokumentált változásokhoz vezet, amelyek jelentősen megváltoztathatják tulajdonságait, beleértve, de nem kizárólagosan, proliferációs képességük növekedését [5]. Ahelyett, hogy szingenikus méhen kívüli transzplantációt alkalmazna, az emberi betegből származó explantánsokból (xenograftokból) vett primer tumorszövet pontosabb ábrázolása lenne az emberi GBM. A xenograftokat nem in vitro növesztik, és sejttenyészetekként szaporítják, ezért fenntarthatják az eredeti tumor heterogén szövettanát, a klinikai biomolekuláris aláírást, a rosszindulatú fenotípusokat és genotípusokat, a tumor architektúráját és a tumor érrendszerét [6].

A szingenikus modellek ezzel ellentétben beltenyésztett egér törzseken alapulnak, és hiányzik az emberi betegek genetikai heterogenitása [5]. Ezekben a modellekben a megfigyelések specifikusak lehetnek a törzsre, korlátozva ezzel az általánosíthatóságot más egér vagy humán modellekre [2].

Végül a szerzők azt sugallják, hogy sok rák nem fejezi ki a keton test metabolizmusához szükséges Succinyl-CoA: 3-ketoacid CoA-Transferase (SCOT) enzimet. Azt írják, hogy "az irodalom egészében határozottan azt sugallja, hogy a rákos sejtek nem tudják hatékonyan felhasználni a ketonokat üzemanyagként". Ez azonban nem tükrözi azt, amit széles körben megfigyeltek a sejttenyészetben [7, 8], a többszörös rágcsáló modellekben [9], az emberi vizsgálatokban [10, 11] és a rák metabolitjainak metaanalízisében [12]. Az emberen végzett GBM-vizsgálatok azonosították a keton oxidációját, egy vagy több mitokondriális ketolitikus enzim jelenlétét, az azt követő daganatnövekedést és egy új elváltozás kialakulását, miközben a ketogén étrendet kiegészítő vagy monoterápiaként alkalmazták [7, 10, 11]. Azt is meg kell említeni, hogy számos más típusú rák előnyben részesíti a zsírsavakat vagy ketonokat, mint metabolikus szubsztrátumot, hogy hozzájáruljon a tumorgenezishez [13-18]. A Bordeaux-i Egyetemen végzett kutatás során a kutatók "oxidatív fenotípusú" rákos sejteket dokumentáltak limfómákban, melanomákban, glioblasztómákban és emlőrákokban [19].

Emlő- és prosztatarákban a zsírsav-oxidációhoz szükséges enzimeket javasolták a rákellenes terápia célpontjaiként [13, 14, 16]. A Lisanti-csoport munkájának áttekintése során [20-22] Grabacka és mtsai. megjegyezte, „hogy a rákos sejtek aktívan hozzájárultak a sztromális fibroblasztok metabolikus újraprogramozásához, és energiatermelés céljából kihasználták a későbbi ketontest-fogyasztást. Ez az epitheliából származó daganatok különleges tulajdonsága "[23]. Ez a megfigyelés döntő jelentőségű

Az összes emberi rák 90% -a hámból származik [24, 25].

Összegzésképpen állításunk, hogy a Poff és munkatársai által bemutatott bizonyítékok nem reprezentálják megfelelően az emberi GBM-et, és nem tükrözik az invázió és az áttétek természetes előrehaladását. A klinikai transzlációhoz szükséges minimumkövetelmények teljesítése érdekében több kísérleti modellt kell lefolytatni, beleértve az ortotópos transzplantációt, a kombinált terápiát és a géntechnológiával módosított modelleket.

Chad Macias, Tim Sharpe

RE: A tumor metabolizmusa, a ketogén étrend és a hiperbarikus oxigénterápia szisztémás áttétes rákban: hiányoznak a bizonyítékok?

AMPoff válaszolt CMaciasnak 2017. március 28., 14:55 GMT

Szeretnénk megköszönni az írók érdeklődését a munkánk iránt. Örömmel tisztázzuk a korábbi cikkünkhöz kapcsolódó néhány kérdést. Először is, az írók több pontot is megfogalmaznak, kritizálva az áttétes rák VM-M3 modelljét. Egyetértünk abban, hogy a VM-M3 modellnek vannak korlátai, mint minden kutatási modellre igaz; azonban számos oka van annak, hogy a VM-M3 modell alkalmazását választottuk, és jó metasztatikus rák modelljének tartottuk.

1. Az írók szerint a VM-M3 modellnek nincs külső ellenőrzése. A kutatás során a nyomozók gyakran új modellrendszereket terveznek a munkájuk során történő felhasználásra. Így jönnek létre új kutatási modellek. Miután létrehozták és közzétették a modellt, ezeket a modelleket más nyomozók kezdik használni. Dr. Seyfried a Boston College-ban fejlesztette ki a VM-M3 modellt. Később megosztotta a modellt a D’Agostino laboratóriummal, amelyet a Dél-Floridai Egyetemen folytatott tanulmányaik során használhat. Ez a modellrendszer újszerű, ezért még mindig tesztelés alatt áll, de többször publikálták több szakértői folyóiratban, és a modellt jelenleg az Egyesült Államok más intézményeiben és külföldön tanulmányozzák. Ez a preklinikai kutatásban általánosan alkalmazott módszer. A külső validálást csak azután hajtják végre, hogy számos külön laboratórium évek óta ugyanazt a kísérleti modellt alkalmazta. Csak történelmi szempontból mondhatjuk el, hogy egy modellt validáltak, ez a folyamat hosszú évek óta tart a VM-M3 modellnél, de mivel ez viszonylag új (sajnos a kutatás lassan halad) modell továbbra is a teljes külső érvényesítés felé törekszik.

4. Az írók bírálják a rákos sejtek beoltásának helyét. Míg a VM-M3 sejtek időnként szisztémásan metasztatizálnak az intrakraniális beültetési helyről [13], a szisztémás metasztázis megbízható gyors modelljének létrehozása érdekében a VM-M3 sejteket a szubkután zsírpárnába ültetik be, és a sejtek az a hely [1]. Mint korábban említettük, ez javulás az áttétek modellezésének egyik legnépszerűbb módszerénél - a farokvénás injekciós módszerrel szemben, mivel az inváziót és az intravazációt a keringésbe is összefoglalja, és nem csak a daganatok disztális elhelyezkedését. Természetesen azt is el kell ismerni, hogy a rákos sejtek méhen kívüli beültetése nyilvánvaló korlátai ellenére széles körben elfogadott és alkalmazott módszer a rákkutatásban. Ha az írók félreértették, hogy ez a cikk nem az elsődleges GBM modellezésére szolgál, akkor ez megmagyarázhatja a zavarodottságot, mivel természetesen az intrakraniális implantáció lenne az elsődleges hely az elsődleges GBM modellezéséhez.

5. Az írók bírálják, hogy a VM-M3 modell a beltenyésztett egerek háttér-törzsét használja, mivel „hiányzik az emberi betegek genetikai heterogenitása”. Ez egy furcsa állítás, csakúgy, mint a legtöbb rágcsálómodell a kutatás során beltenyésztett háttér-törzseket alkalmaz, és a gazda genetikai heterogenitásának hiánya az oka annak, hogy felhasználják őket. Lehetővé teszi a kutatók számára, hogy tanulmányaik során ellenőrizzék ezeket a változókat, ami a tudományos kutatás legalapvetőbb alapelve. Széles körben elismert és megértett tény, hogy az egérmodell eredményei nem jelentenek más modellt vagy embert. Ezért zárja le a tanulmány a következőket: „Ezen nem toxikus kezelések kombinálásának hatékonyságát tovább kell vizsgálni, hogy meghatározzuk a klinikai felhasználás lehetőségét.

7. Végül az írók pontot tesznek a feltett hipotézissel, miszerint sok rák kevésbé tűnik hatékonynak a ketonok üzemanyagforrásként történő felhasználásában az egészséges szövetekhez képest. A daganatok rendkívül találékonyak. Gyorsan alkalmazkodni fognak az alternatív tápanyagok felhasználásához, hogy anyagokat biztosítsanak proliferációs szükségleteikhez, amennyire csak lehetséges. Fontos azonban meghatározni az anyagcserét az energiatermelés (ATP) és a bioszintézis (a fehérjék, nukleotidok és lipidek de novo szintézise) szempontjából, mivel ezek a folyamatok szorosan összefüggenek, de függetlenek is.

Tanulmányok kimutatták, hogy számos rákban hiányzik vagy csökkent a ketolitikus enzim expressziója, amint arra a szövegben hivatkozunk [16-18]. Ezenkívül számos jelentés szól a ráktípusok mitokondriális rendellenességeiről, beleértve a kóros mitokondriális számot vagy morfológiát, részleges vagy teljes krisztolízist, mitokondriális DNS mutációkat, kóros mitokondriális membrán lipidösszetételt, megváltozott mitokondriális membránpotenciált, valamint a mitokondriális enzimek csökkent vagy abnormális expresszióját vagy aktivitását és elektronszállító lánc komplex komponensek [19-36]. Figyelembe véve ezen egyes komponensek kritikus szerepét az oxidatív foszforilációból származó ATP-termelés integritásának fenntartásában, azt javasoljuk, hogy nem valószínű, hogy az ilyen hiányosságú sejtek normálisan lélegezzenek. (Megjegyzés: a javaslat szerint a légzés nem lenne normális, nem pedig az, hogy teljesen hiányozna.) Ezt a hipotézist támasztja alá az az irodalom is, amely széles körben bizonyítja, hogy a rákos sejtek következetesen nagy mennyiségű oxigén szabad gyököt termelnek, ami a károsodott betegek másik tünete. vagy független belső mitokondriális membrán és oxidatív foszforilációs rendszer [37]. A hőtermelés szintén a nem kapcsolt mitokondriumok jele, és ez ismét megfigyelhető a daganatokban [36, 37].

Ezen okok miatt valószínűnek tűnik, hogy a kizárólag a mitokondriumokban metabolizálódó ketonok nem biztosíthatnak ugyanolyan hatékony energetikai üzemanyagot a rákos megbetegedéseknél, mint más metabolitok, mint például a glükóz, mivel hiány lehet az oxidációjuk felhasználása a normál mitokondriális ATP elősegítésére. - előállítás oxidatív foszforilezéssel. Például Maurer és munkatársai bebizonyították, hogy a ketonok képesek megmenteni az egészséges agysejteket a glükóz-megvonás okozta sejthaláltól, de a vizsgált öt különböző agyrákos sejtvonalat nem, annak ellenére, hogy ezek az agyrákos sejtek ketonhasznosító enzimeket expresszáltak [38]. Figyelembe kell vennünk azt is, hogy a mitokondriális oxidatív foszforilációs képesség sok daganatban csökkent (de nem működőképes), így szinte biztosan folytatódik a válasz a ketogén étrendre, és néhány tumor valószínűleg természetesen ellenáll az étrendnek. talán még a diéta is elősegíti, vagy képes lesz alkalmazkodni az étrendhez vagy ellenállóvá válni az étrend mellett. További kutatások folynak és szükségesek.

Kritikus annak felismerése, hogy a ketonok mitokondriális légzésének ezek a hiányosságai nem befolyásolják a ketonok bioszintézis céljából történő mitokondriális metabolizmusának hatékonyságát. Ehelyett a biomassza mitokondriális anyagcseréje gyakran fokozódik a gyors szaporodás támogatása érdekében [39]. Valójában a ketonok valószínűleg sok daganatban metabolizálódnak szénéért, és ezek a szénatomok beépülnek az új biomolekulákba, amelyeket új rákos sejtek képződésére gyártanak. Ezt néhány tanulmány kimutatta keton testek széndioxid-jelölésével a tumorokban in vivo [40]. Természetesen a ketonokból származó szénatomok bejuthatnak a daganatba, és metabolizálódhatnak a bioszintézishez, legalábbis azokban a daganatokban, amelyekben nem hiányzik a ketolitikus enzimek expressziója. Semmi sem áll abban a hipotézisben, miszerint a ketonok nem hatékony energiaszubsztrátumok lehetnek a rák számára, ami kizárná őket abban, hogy hatékony biomassza-szubsztrátok legyenek a rák számára, amint arról az írók számos tanulmányában beszámoltak. De csak azért, mert nem biztos, hogy mind a biomasszát, mind az energiatermelést megcélozhatja a ketózisra való áttéréssel, még nem jelenti azt, hogy egy út célzása nem lenne potenciálisan előnyös.

Az írók különös módon kritizálják ezt a cikket, mert nem ismerik el azokat a kutatásokat, amelyek e cikk megjelenése idején még nem jelentek meg, ami rendkívül szokatlan. Valójában annak a cáfolatnak a cáfolata érdekében, amely szerint a szakirodalom szerint a ketonok nem hatékony üzemanyagok sok rák esetében, az írók 7 cikket idéznek, amelyek közül 5 még nem jelent meg abban az időben, amikor ez a cikk megjelent. Ennek során nem veszik tudomásul az állításuknak ellentmondó irodalmat (néhány példa [38, 41-45]). Az írók cáfolatában idézett cikkek egy része sem támasztja alá észrevételeiket. Például Schwartzt és munkatársaikat támasztják alá azon állításukhoz, miszerint az irodalom nem javasolja a keton metabolizmusának hiányát a rákban, bár ez a cikk arról számolt be, hogy a sebességet korlátozó ketolitikus enzimek expressziója 22 rosszindulatú daganatból 15-ben alacsony vagy nagyon alacsony volt vizsgált glioma minták [16].

Örömmel tapasztaltuk, hogy ez a terület a kiadvány óta az utóbbi években gyorsan növekszik, és hálásak vagyunk, hogy olyan tanulmányok jelentek meg, amelyek bővítik ismereteinket a rákos megbetegedésekben előforduló keton anyagcseréről és a ketogén étrendről, mint lehetséges terápiáról, beleértve a helyzeteket vagy ráktípusok, ahol ezek a terápiák ellenjavalltak lehetnek [46-48]. A kiadvány megjelenése óta eltelt években egyértelműbbé vált, hogy vannak olyan specifikus rákos megbetegedések, amelyek nem részesülhetnek előnyben a ketogén terápiában [49]. Mint cikkünkben említettük, egyetértünk abban, hogy további kutatások szükségesek és folyamatosak. Számos olyan tanulmány jelent meg azonban, amelyek bizonyítják a rákellenes hatékonyságot vagy biztató eredményeket adnak a ketogén terápiákkal a különféle ráktípusok több modelljében, beleértve a szingenikus és a xenograft modelleket, valamint néhány humán jelentésben, a tudósok különféle csoportjától. Az Egyesült Államok és külföldön [14, 15, 38, 45, 50-85]. Ezen eredmények miatt a ketogén étrendet jelenleg körülbelül 20 klinikai vizsgálatban vizsgálják vagy vizsgálják az Egyesült Államokban. (https: //clinicaltrials.go.), külföldön is klinikai nyomvonalakon, és továbbra is további pre-klinikai modellekben vizsgálják.

Végül fontos, hogy reális elvárásaink legyenek a hatékonyságról a rákkutatásban. Az írók utalnak egy kis, humán kísérletre GBM-ben, ahol a betegek a betegség progresszióját mutatták ki ketogén étrendjük alatt, azzal a következménnyel járva, hogy ez azt bizonyította, hogy az étrend hatástalan. [86] A betegség előrehaladása a kezelés alatt szinte minden terápiás gyógyszer esetében általános, különösen a GBM esetében. De ami a legfontosabb: a tanulmány nem volt alkalmas arra, hogy következtetéseket vonjon le a kezelés hatékonyságáról. Lehetetlen tudni, hogy az étrend befolyásolta-e a betegek progressziójának sebességét ezeknél a betegeknél. Az írók észrevételei remisszióra vagy a tumor progressziójának leállítására utalnak egy új terápiára. Sajnos ez nem reális elvárás sok agresszív rák esetében. Egyetértünk az írókkal abban a reményben, hogy egyszer lesz egy hatékony kezelési egység, amely alkalmazható oly módon, hogy ez az álom valósággá váljon.

Bejelentett versenyző érdekek: Dominic P. D’Agostino; Angela M. Poff; Patrick Arnold; „Rák célzása metabolikus terápiával és hiperbarikus oxigénnel” (PCT/US2013/072333 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés)

Angela Poff a Pruvit Ventures, egy exogén ketonterméket forgalmazó vállalat tudományos tanácsadója.